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细胞定位和空间梯度在结肠和肠土地下的进化动力学中的作用

摘要

背景

结肠和肠道隐窝是成体干细胞增殖和分化的重要模型系统。我们开发了一个空间随机模型来研究正常隐窝中体细胞进化的速率,重点研究了抑制肿瘤基因的两种突变体的产生。我们研究了沿隐窝的细胞分裂模式对突变体产生的影响,假设每个细胞的分裂率取决于它的位置。

结果

我们发现在地穴底部的分裂概率较高,其中干细胞位于干细胞,导致较高的双击突变体产生速率。当大多数细胞划分发生在隐窝的顶部时,会发生用于延迟突变的最佳情况。我们进一步考虑了一个优化问题,其中对双击突变生成的“进化”惩罚与“功能性”惩罚互补,以确保隐睾顶部的完全分化细胞不能分开。

结论

两种类型的目标之间的权衡导致了中间分裂模式的选择,即在隐窝中间的细胞分裂率最高。这与小鼠隐窝中获得的细胞分裂模式相吻合。

评论家

本文由David Axelrod(由编委会成员Marek Kimmel提名)、Yang Kuang和Anna Marciniak-Czochra审阅。完整的评论,请到评论员的评论部分。

背景

在成人组织中,干细胞增殖与分化后代的生产之间必须存在平衡。为了保持细胞类型之间的稳态,平均一半的干细胞后代必须区分,并且剩下的一半必须保持其干细胞标识。始终不对称地分裂,产生一个茎和一个差异细胞的干细胞的概念最近受到挑战[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 1" title="1" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e449">1那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 2" title="2" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e452">2,在许多组织中,干细胞分裂的部分是对称的[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 3" title="3." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e455">3.]。对称分裂的确切百分比取决于组织(估计为表皮中16%[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 4" title="4." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e458">4.],肠活50%[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 5" title="5." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e461">5., 100%的生殖细胞[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 6" title="6." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e465">6.])。在该过程中,现在认为干细胞以随机的方式常规丢失并更换,表明随机模型是理解干细胞进化动态所必需的[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 7" title="7." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e468">7.]。已经证明了分裂过程的随机性质的最强证据已被证明肠道穴位,其中已经显示细胞之间的中性竞争导致单克隆转化,即最终隐窝中的所有细胞变成单个干细胞的后代[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 2" title="2" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e471">2]。

分开干细胞群面临多种性能目标,例如稳态鲁棒性(对参数变化的低灵敏度)[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 8" title="8." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e477">8.那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 9" title="9." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e480">9.],最小化人口大小的波动(低方差)[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 10" title="10" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e483">10那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 11" title="11" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e486">11]伤害后的群体快速再生[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 12" title="12" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e489">12],延迟癌症的发作[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 13" title="13" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e493">13那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 14" title="14" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e496">14]。快速分裂的组织,如肠隐窝上皮细胞,对体细胞突变积累特别敏感,这可能导致癌症。目前还不清楚干细胞应该遵循哪种分裂策略来减少突变的积累。此外,对于肠隐窝,有报道称,由主要的不对称分裂向主要的对称分裂发生年龄依赖的转变[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 15" title="15" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e499">15,而相反的报告则认为,发生了从对称分裂到不对称分裂的转变[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 16" title="16" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e502">16]。使用ODE模型的许多建模者先前考虑了组织中对称和非对称干细胞分部之间的潜在权衡[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 17" title="17" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e505">17]、随机无空间模型[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 18" title="18" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e508">18-<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 22" title="22" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e512">22],并在空间设置[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 23" title="23" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e515">23]。这些模型中的几个考虑了出现的时间<一世>K.在细胞群中连续突变,并询问如何能使突变积累最小化。用于研究癌症起始时间的一种常见类型的模型是一个多类型的Moran过程,模型的大小恒定的细胞种群<一世>N,突变可以是不利的,中性的,或有利的。等待时间取决于两个种群的大小<一世>N和变异率<一世>你。修改的莫兰模型表明,增加不对称划分的概率,降低对称划分的可能性的突变,可能导致快速突变干细胞扩张[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 18" title="18" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e531">18]。Shahriyari和Komarova [<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 20" title="20." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e534">20.发现与具有不对称突变的等效系统相比,对称分隔细胞可能会延迟双击突变。基本原理是,如果祖先周转快速,则产生两个祖细胞的对称划分产生两个祖细胞突变[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 19" title="19" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e537">19那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 20" title="20." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e540">20.那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 22" title="22" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e543">22那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 24" title="24" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e546">24]。

考虑干细胞的空间排列进一步使分裂过程复杂化。在无空间模型中,新出现的突变体在复制时与整个人口竞争。但是,如果突变体只与其本地环境中的细胞竞争,则会将时间更改为获取多个突变[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 25" title="25" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e552">25那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 26" title="26" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e555">26]。干细胞基层的空间几何形状最能理解结肠/肠道隐窝[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 27" title="27" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e558">27那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 28" title="28" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e561">28]。结肠隐窝具有类似的细胞类型(干细胞,增殖瞬时放大细胞和分化细胞)的类似空间组织,作为肠道隐窝。我们专注于本文的两种组织类型。干细胞位于穴位的底部(见图。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1)。细胞分裂和子代细胞的放置导致了隐窝内细胞位置的改组。处于相同位置的子细胞仍然是干细胞,而那些向上移动到隐窝的子细胞,离开干细胞室成为转运扩增(TA)细胞[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 5" title="5." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e568">5.]。TA细胞每12小时大约进行4 - 5轮分裂,并分化为更特化的细胞类型,如肠细胞、杯状细胞和肠内分泌细胞,这些细胞继续向上移动[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 29" title="29" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e571">29]。这种向上的细胞运动在肠道和结肠隐窝中类似。然而,在结肠隐窝的顶部,完全将细胞脱落到腔内并运输,而肠柱顶部的细胞向上移动到绒毛,并且在绒毛顶部移除。顶部的细胞由由于划分的主动细胞迁移和被动运动的组合而取代[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 30" title="30." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e574">30.那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 31" title="31" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e577">31]。

图1
图1

肠柱的原理图。肠柱由几种不同类型的细胞组成。在隐窝的底部,干细胞在茎细胞Niche内发现,用干细胞本身形成的乳头物和围绕着穴位碱的间充质细胞形成。当<一世>前隐窝,有完全分化的细胞,在<一世>底并且隐窝的顶部有过途扩增细胞

迈向空间模型的第一步包括两个具有不同属性的干细胞隔间,由它们与生态位基底的接近程度决定。Ritsma等人[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 5" title="5." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e608">5.在肠土穴位中发现了两个不同的干细胞组:位于与Ta细胞的界面的Niche的上部的“边界细胞”,以及位于隐窝碱的“中央电池”,具有不同的增殖势。通过该发现,考虑了一种具有两种干细胞的双分区核心模型在[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 32" title="32" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e611">32]。同样,在这种简化版本中,发现对称分割细胞的对称分割细胞以比不对称分割细胞的较低速率产生双击突变体。

结肠和肠道隐窝有多种计算模型,将空间位置考虑[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 33" title="33" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e618">33-<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 38" title="38" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e621">38]。Bravo和Axelrod [<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 37" title="37" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e624">37和Kagawa等人[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 38" title="38" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e627">38]开发的基于剂的模型包括干细胞,增殖细胞和分化细胞。这些模型被正常人体结肠隐窝的活组织检查中的细胞的实验测量校准,并证明了现实的准静止隐窝动态。类似的MultiScale模型概括了实验观察到的肠道隐窝中的稳态细胞分布[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 33" title="33" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e630">33[检查通过WNT和缺口信号如何调节细胞分化和增殖的假设[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 36" title="36" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e634">36]。地窖的几何形状对地窖达到单克隆的时间有很大的影响[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 34" title="34" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e637">34]。当初始突变的空间位置是不同的,突变超过一个或两个细胞层离隐窝的底部被发现可能成为占主导地位的克隆,以及突变克隆的能力来接管一个墓穴是极其敏感的位置发生突变(<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 35" title="35" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e640">35]。但是,这些虚拟隐窝模型不提供任何分析结果,如果参数被改变,则必须执行新的模拟。

莫兰模型的线性过程版本,可以获得分析结果,也被认为是[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 23" title="23" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e646">23那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 25" title="25" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e649">25那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 39" title="39" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e652">39]。发现浓缩在隐窝底部的增殖活性的增殖动力学具有更高的延迟线性过程模型中突变累积速率的能力,而与隐窝顶部附近的增殖曲线相比[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 23" title="23" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e655">23]。然而,在该模型中,对称和非对称划分没有区别,其中女儿细胞具有相同的占用位置的概率<一世>一世或者<一世>一世+1。我们不了解在数学文献中具有对称和非对称部门的隐窝的空间模型。

在本文中,我们研究了结肠/肠隐窝随机模型中,在对称和不对称分裂模式下,空间结构对双打击突变体产生的作用。我们认为双突变细胞对应的是一个肿瘤抑制基因已失活的细胞,如APC- / -能够破坏稳态控制和抵抗Crypt的脱落的细胞[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 40" title="40" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e670">40]。据认为,这些细胞将保留在隐窝,可导致腺瘤的形成。还请注意,一个简单的计算表明,两个命中的细胞很可能发生在TA细胞室[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 41" title="41" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e673">41]。然而,该计算不包括隐窝内分裂似然的空间依赖性。在本文中,我们假设不同位置的细胞有不同的分裂概率。我们通过改变分裂函数的概率来研究分裂细胞的位置是否对双命中突变体产生影响。我们考虑的情况是,窖穴底部的细胞比窖穴顶部的细胞分裂的可能性更高,而相反的情况是,窖穴顶部附近的细胞分裂更频繁,以及中间的情况。我们计算了两击突变出现的概率,以经验确定的增殖曲线小鼠肠隐窝。我们考虑两类优化问题。其一,目标是最小化双命中突变体的产生率。在第二种方法中,“进化”目标与“功能”目标相平衡,“功能”目标确保分化程度更高的细胞分裂频率更低。由此产生的权衡可以解释所观察到的结肠隐窝细胞分裂模式。

方法

模型设置

在这里,我们开发了隐窝的空间随机模型,这是莫兰过程的概括[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 42" title="42" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e688">42那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 43" title="43" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e691">43]。总细胞群保持恒定,符合正常肠柱隐藏在正常肠柱中观察到的,其尺寸显着恒定[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 29" title="29" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e694">29]。试管状的隐窝(见图。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1)可以用圆柱体近似,并“展开”在平面域中,具有周期性的左侧和右侧边界。我们仅关注Z方向上的细胞之间的差异,因此将隐窝与“线性过程”阵列从[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 39" title="39" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e700">39]。然而,为了适应对称和不对称的部门,我们的模型包括两行<一世>N细胞(图。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">2)。这允许一个对称分裂的细胞将两个子代放置在离隐窝底部相同的距离上。

图2
figure2

具有对称和不对称划分的地穴空间模型。在这里,<一世>黄色箭头显示细胞迁移的方向<一世>黑箭头显示分部。每个尾巴<一世>黑色箭头表示分割单元的位置,以及<一世>箭头显示后代的位置。在每个时间步,两个单元格在<一世>前穴的死亡,则两个细胞在位置<一世>X划分。基于概率分割函数选择小区分割<一世>P.。div(<一世>一世)。请注意,只有一个位置<一世>一世选择接受分裂。在该位置的所有细胞接受分裂。当一个细胞分开时,它将上面的细胞推向<一世>前的地下室。在这里,颜色表示分化程度,具有较深的颜色,指示干细胞。细胞的分化水平仅影响其正在进行分裂的概率<一世>P.。div(<一世>一世)。对称分裂产生与母细胞分化水平相同的两个细胞。对称模式将分化事件(子细胞被放置在分裂位置的上游)和增殖事件(子细胞被放置在分裂细胞的同一水平)结合在一起。在不对称分裂模式中,一个子细胞停留在同一位置,另一个子细胞位于上游

在我们的模型中,细胞死亡是在结肠隐窝中发生的。在每次更新的时间步中,隐窝顶部的两个细胞死亡,然后是位置上的两个细胞死亡<一世>X在隐窖中选择进行分割,根据概率梯度函数进行分割<一世>P.。div(<一世>X)。新分割细胞上游的细胞将向上移动到隐窝的顶部,以填充空间并打开新子细胞的空间。我们表示列的索引<一世>X,让这个位置处的细胞<一世>X= 0对应于隐窝顶部的单元格<一世>X=<一世>N-1,隐窝的底部。我们假设细胞死亡总是发生在该位置<一世>X=0,没有其他地方。放松这一假设的影响将在最后考虑<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="section anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">结果部分。在每一个更新步骤,一个位置<一世>X=<一世>m0 <<一世>m<<一世>N基于分割概率函数随机选择分割。当一个小区处于位置<一世>X=<一世>m分开,然后每个细胞处于位置<一世>X0 <<一世>X<<一世>m迁移到地点<一世>X−1,和位置上的其他单元<一世>X><一世>m不改变。当野生型细胞有可能分裂时<一世>你1发生突变,并且子细胞中的一个成为1次突变体。假设第一突变是中性的,即不会影响<一世>P.。div(<一世>X)。有概率<一世>你2一个命中1次的突变体的子细胞变成了一个命中2次的突变体。

对称分裂的相对比例可以变化并且表示<一世>σ.。, 在哪里<一世>σ.。=1表示所有的划分都是对称的,并且<一世>σ.。=0表示所有细胞不对称分裂。增殖和分化事件相互耦合,使细胞总数保持恒定(图1)。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">2)。当位置发生不对称分裂时<一世>X=<一世>一世,其中一个子代在<一世>X=<一世>一世,而另一个后代被放在<一世>X=<一世>一世-1。当对称分裂发生在位置时<一世>一世,从一行中的后代都放置在位置<一世>m(即,当前后代保持与母细胞相同的位置的增殖事件),并且来自邻居行的后代放置在位置<一世>m−1(分化事件,子代向上移动到隐窝)。因此,对称分裂产生两个相同类型的细胞,要么在与母体相同的分化水平(增殖事件),要么在更分化的类型(分化事件)。不对称分裂产生同类型的一个子细胞和分化程度更高的一个子细胞。

除法梯度概率函数

在这个模型中,根据细胞的位置,细胞被随机选择进行分裂。细胞在该位置的分裂概率<一世>X是由概率分布函数给出的<一世>P.。div(<一世>X),\ \(和_ {x = 1} ^ {n} p_ {div} (x) = 1 \)。我们比较两次突变生成的概率不同<一世>P.。div(<一世>X(图)功能。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">3.):

  • 制服。所有细胞都具有相同的分割概率,即\ (p_ {div} (x) = \压裂{1}{n} \)

    图3
    图3

    除法概率分布函数。每个细胞根据其位置有不同的分裂概率<一世>P.。div(<一世>一世)。在该图中,行中的单元总数为26.位置<一世>X=0对应于<一世>前隐窝和<一世>X= 25对应于<一世>底的地下室。请注意,在此模型单元格中<一世>X= 0,即<一世>前墓穴,不要分开。我们考虑五种不同的理论划分概率函数和两个实验测量函数(例1和例2)。后两个功能来自于小鼠肠隐窝的位置BrdU标记指数[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 33" title="33" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e1135">33]分别在标记后获得2小时和24小时

  • 顶级高位。窖穴顶部的细胞比窖穴底部的细胞分裂得更多,\ (p_ {div} (x) = - \压裂{2 (x n)} {n (n - 1)} \)(减少x的函数)。

  • 底部高位。巢窝底部的细胞比巢窝顶部的细胞分裂得多,\(p_ {div}(x)= \ frac {2x} {n(n-1)} \)(x的递增函数)

  • 三角洲。在每个时间步中,除法只发生在最后一列上<一世>X=<一世>N−1,其他细胞向窖穴顶部迁移。<一世>P.。div(<一世>X)=<一世>δ.。(<一世>X,N.−1)。

  • 中间高位。隐窝中间的细胞分为底部和地穴顶部的细胞。\(p_ {div}(x)= 2 \ frac {1 - | 1- 2x / n |} {n} \)

  • 实验测量的增殖曲线。[的实验曲线<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 33" title="33" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e1435">33[鼠肠柱中的增殖如图2所示。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">3.作为实验曲线1(在标记后获得2小时)和实验曲线2(标记后24小时)。有关详细信息,请参阅参数估计部分。对于人类结肠隐窝来说,可以看到一个定性相似的分布[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 44" title="44" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e1441">44]。

优化的问题

在本文中,我们考虑了两种类型的优化问题,可以模拟作用在冒号隐藏架构上的选择压力。在第一个问题中,唯一的目的是最小化两次突变生成的概率<一世>T.。。我们指的是这个目标职能<一世>FE.V.O.L.

F $ $ ^{另一个星球}= P_打击{2}(T)。$$

在第二个优化问题中,我们还通过考虑扩散上限的影响,在模型中包含了功能考虑。据认为,细胞外Wnt沿隐窝轴的空间梯度决定了细胞分化的位置依赖率[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 45" title="45" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e1535">45]。在沿着柱的Z轴逐渐逐渐地,在位于粗底底部的细胞中观察到最高水平的WNT信令。要考虑到隐窝中的细胞更高的细胞更分散,并且终端分化的细胞不能分开,基于外部Wnt梯度的增殖天花板通常施加在Crypt的计算模型中[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 33" title="33" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e1538">33那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 35" title="35" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e1541">35那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 37" title="37" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e1544">37那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 46" title="46" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e1547">46]。我们间接考虑了隐窝细胞分化的影响。由于完全分化的细胞不分裂,让<一世>FFNC是在隐窝顶部分开的细胞的“惩罚”功能(见图。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">4.)。我们采取

$$ F^{func}=b \sum_{i} p_{div}(i) (n-1-i)^{a}, $$

在哪里<一世>一种和<一世>B.是固定常数。请注意,Delta Division模式没有任何相关的惩罚,因为所有部门都发生在隐窝的底部。通过不同<一世>一种和<一世>B.,我们可以得到不同的值<一世>FFNC对于给定的划分模式<一世>P.。div(<一世>一世),在场景2中,增殖曲线的一般属性是靠近隐窝顶部的区域会受到惩罚。第二个优化设置旨在最小化进化和功能组件的总和,

$$ f ^ {evol} + f ^ {func}。$$
图4
装具

的罚函数F \ (^ {func} = b \总和_ {i = 0} ^ {n} p_ {div} (i) (n-1-i) ^ {} \)。在(一种)<一世>FFNC绘制了变量的函数<一世>一种与\ (b = \压裂{1}{4}\)。在(B.)<一世>FFNC作为变量的函数<一世>B.与\ (a = \压裂{1}{4}\)。请注意,0 <<一世>FFNC< 1

请注意,参数<一世>B.只需测量“进化”罚款的“功能”惩罚的相对重量。范围<一世>一种在0到1之间变化<一世>一种= 1对应于沿着隐窝沿着电池的位置上的功能的最强依赖性,以及<一世>FFNC与隐窝中的细胞分裂的平均位置成比例。价值<一世>一种= 0对应于细胞位置之间没有辨别和不存在增殖天花板。

参数估计

使用的参数总结在表中<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="table anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1。结肠/肠道组织重新组织循环的丰富数据来源是小鼠肠的实验研究。成人鼠隐窝含有约250-300个细胞,其中5-7个积极分开干细胞[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 47" title="47" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2047">47那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 48" title="48" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2050">48]。在小鼠小肠中,电池从隐窝底部迁移到顶部需要2-3天,在那里将被移除[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 49" title="49" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2053">49]。所有Crypt细胞,在隐窝底部的Niche中排除干细胞和Paneth细胞,将在此期间更新。干细胞每天划分一次[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 50" title="50" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2056">50]。TA细胞大约每12小时分裂4 - 5次[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 29" title="29" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2060">29]。

表1结肠/肠隐窝模型参数

人类隐窝干细胞研究是有限的,因为无法使用模型系统的细胞命运映射实验技术。然而,还有研究人类结肠隐窝的参数已经推断出[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 51" title="51" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2308">51那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 52" title="52" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2311">52]。每个Crypt含有大约2000个细胞,在圆周和80个细胞中具有约40个细胞[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 53" title="53" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2314">53]。据估计,人类结肠隐窝中有5-6个积极分裂的干细胞[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 52" title="52" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2317">52]。干细胞每2-3天划分一次[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 44" title="44" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2320">44]。该组织类似于小鼠隐窝,但隐窝较长2-4倍[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 54" title="54" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2324">54]。据估计,人类的肠道干细胞在一生中分裂多达5000次[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 29" title="29" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2327">29]。

通过在注射之后测量人类冒号中的Brdu +细胞的级分作为平均分裂率的量度来获得关于沿着穴位轴的细胞增殖数据的一些经验数据[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 53" title="53" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2333">53]。(Brdu是一种合成核苷酸(胸苷的类似物),其通常通过将其添加到动物的饮用水和/或通过注射的饮用水施加。荧光标记的抗体,其附着于Brdu + Brdu +的细胞。当Brdu +细胞分开时如果没有Brdu存在,它们的标签将稀释。在摄取和损耗期间跟踪Brdu +电池的比例提供了测量给定细胞群的营业额动力学的机制。)来自[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 53" title="53" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2336">53]表明大部分有丝分裂活动发生在结肠隐窝的下部。我们还使用了发表的数据,来自于类似的小鼠隐窝实验(图。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">3.),在用Brdu注射后2和24小时获得位置Brdu标签指数[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 33" title="33" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2342">33]。鼠和人的隐窝均显示出非常相似的分裂模式,大多数分区在隐窝下部发生,但不是在极底部,干细胞位于底部。报告说明TA细胞与干细胞每24小时相比每12小时分开每12小时[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 29" title="29" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2345">29]还表明,差分远离隐窝底部的一定距离。

每种细胞划分的突变率估算(用于灭活突变)从约10的范围-7在正常细胞到10-2染色体不稳定的情况下。(需要注意的是,据估计表观遗传变化的速率比正常基因变化的速率高一个数量级,并在癌症的发生中起作用[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 51" title="51" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2355">51那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 55" title="55" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2358">55]。)我们考虑灭活肿瘤抑制基因如APC,最常见的突变(80%的患者)中发现的两个突变,其结直肠癌[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 56" title="56" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2361">56]。在本文中,我们改变突变参数<一世>你1和<一世>你2。特别地,我们考虑这种情况<一世>你1=<一世>你2(也就是说,第一次和第二次命中是以相同的速度获得的),并且还要考虑这样的场景<一世>你2><一世>你1,即突变率<一世>你2得到第二次攻击(APC+ /−到APC- / -)高于突变率<一世>你1得到第一个命中(apc+/+到APC+ /−)。这是因为在染色体不稳定的情况下,由于染色体缺失、复制或基因转换而不是第二点突变,可能会发生第二次命中,从而导致更高的发病率[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 57" title="57" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2416">57]。

先前有人提出,肠道干细胞使用<一世>不朽的链机制为了使其基因组中的突变积累最小化[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 58" title="58" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2426">58]。最近的证据表明,通过直接和间接测量,肠干细胞中没有不朽的链干细胞偏析[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 59" title="59" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2429">59-<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 61" title="61" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2432">61]。在干细胞中发现的突变率与那些预期没有保护机制的细胞相似[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 62" title="62" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2435">62],所以这是我们制作的假设。

数值模拟

时间是在细胞分裂中测量的。在每次步骤中,在该位置的细胞<一世>X= 0死。地点<一世>X细胞分裂是根据概率函数选择的<一世>P.。div。有概率<一世>σ.。,细胞遵循对称划分模式,概率1-<一世>σ.。,他们遵循非对称分裂模式。如果野生型细胞分裂,那么概率<一世>你1,它的一个子细胞发生了突变。如果命中1次的变种人能分裂,那么就有概率<一世>你2其中一个子细胞成为2次突变的突变体。注意,如果发生突变,只有一个子细胞增益,并且女儿细胞的突变概率具有相同的概率。分裂位置之间的细胞<一世>X然后将隐窝(位置0)的顶部被推到穴位的顶部。因此,在位置处的细胞<一世>m,其中0 <<一世>m<<一世>X,迁移到位置<一世>m-1。

大多数的模拟是使用“线性过程”几何与两行<一世>N细胞。但是,我们也考虑甚至是行的倍数<一世>N细胞,每对行独立操作。在这种情况下,我们模拟了<一世>K.每行的两行细胞<一世>N单元格(使此模拟中的单元格总数为<一世>K.×(2×<一世>N),代表了地窖的圆柱形几何结构)。在每次更新时,其中之一<一世>K.在提出的两行模型的基础上,对两个死亡和两个划分均匀选择两行。为了简化,每两行独立于另一行运行,因此没有施加周期性条件。得到了类似的结果,并如图所示。

在至少一个位置的两个突变生存的概率\ (P_打击{2}^{创}(T) \)

我们在至少一个位置获得了双击突变体生产的概率<一世>X> 0到时间,<一世>T.。,表示为\ (P_打击{2}^{创}\),上标<一世>创指“一代”。我们没有包括位置<一世>X= 0(隐窝顶部),因为我们假设在下一个更新位置0的步骤中,所以0将经历凋亡。为了计算这种概率,我们停止重复更新步骤,当发生以下事件之一时:前2个命中突变体出现在任何位置<一世>X>0或最大时间<一世>T.。达到了。我们重复了这个过程1000次,然后计算产生双击突变体的运行的比例。该过程重复10次,以计算平均值和标准偏差。

细胞总数<一世>N,以及突变率<一世>你2在图2中变化。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">5.。一旦产生双击突变体的第一个拷贝,就会停止模拟,以及突变生成的概率,\ (P_打击{2}^{创}(T) \)计算。这相当于假设突变体比其他细胞群体更适合,并且单个产物事件将导致突变体入侵。

图5
figure5

2次突变突变生成的概率\ (P_打击{2}^{创}(T) \)至少在一个地方。圆和方分别为非对称(<一世>圈,虚线)和对称(<一世>广场,虚线)分割为每个分割概率函数。一种\ (P_打击{2}^{创}(T) \)作为隐窝中的细胞总数<一世>N是多种多样的。其他参数<一世>T.。= 100.<一世>N那<一世>你1= 0.0005,<一世>你2= 0.002。B.\ (P_打击{2}^{创}(T) \)作为第二次突变率<一世>你2是多种多样的。其他参数<一世>T.。= 1000<一世>N那<一世>你1= 0.0005,<一世>σ.。= 0.5,<一世>N= 26.

虽然具有灭活APC的细胞可能抵抗细胞凋亡并留在Crypt中[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 40" title="40" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e2904">40,我们假设一个双重命中的突变体在<一世>X=0将被洗出地窖在下一个时间步骤。在这种情况下,2次攻击的突变体出现在<一世>X= 0可以在生成突变体后影响动态。我们考虑突变体也可以产生的情况<一世>X= 0并找到结果\ (P_打击{2}^{创}\)质量不变(见附加文件<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="supplementary material anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1:图S1)。

每个位置的双击突变体存在的概率\ (P_打击{2}^{存在}(x, T) \)

我们还计算了每个位置的双击突变体存在的概率,\ (P_打击{2}^{存在}(x, T) \)。在图中。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">6.,我们绘制了在不同位置的2命中突变存在的概率,对于不同的分割概率分布函数。对这个数量的分析处理见附加文件<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="supplementary material anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1。

图6
figure6

每个位置都有2次命中突变的概率,\ (P_打击{2}^{存在}(x, T) \)。<一世>界和<一世>广场分别是非对称分割和对称分割的模拟结果。<一世>虚线是对称部门的分析结果,以及<一世>虚线是非对称部门的分析结果(参见附加文件中的等式(22)<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="supplementary material anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1)。注意<一世>虚线和<一世>虚线几乎重合每个分裂概率函数。参数是<一世>T.。= 10000,<一世>你1= 0.001,<一世>你2= 0.02,<一世>N= 20.

计算\ (P_打击{2}^{存在}(x, T) \),我们运行更新直到最大时间<一世>T.。到达了。然后,对于每个位置,我们检查了一个双击突变体的存在。该程序重复1000次。对于每个位置,我们计算了导致双击突变体的运行的比例。然后我们重复了这个过程10次,获得这些值的平均值和标准偏差。注意数量\ (P_打击{2}^{存在}(x, T) \)(时间在给定位置的突变体存在概率<一世>T.。)的数量相差很大\ (P_打击{2}^{创}(T) \)(根据时间产生突变的概率<一世>T.。在任何地方)。两者的区别是双重的。首先,\ (P_打击{2}^{存在}(x, T) \)是“本地”(取决于<一世>X),\ (P_打击{2}^{创}(T) \)是“全球”(一代)<一世>任何地点)。第二,计算数量\ (P_打击{2}^{存在}(x, T) \),我们不抑制双击突变体的动态。换句话说,当生成第一个2次命中突变体时,我们不会停止更新步骤,而是运行程序以获得固定数量的时间步长,<一世>T.。。因此,2命中突变体可以在到达时间之前产生并从地穴中清洗出来<一世>T.。,或者它们可以被生成、迁移、分裂和产生克隆。需要注意的是,在这种情况下,假设两次命中突变体的动态是中性的,即两次命中突变体的分裂率和死亡率与正常细胞和一次命中突变体的分裂率和死亡率相同。

假设双击突变将是中性的合理是合理的吗?最近的工作 [<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 48" title="48" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e3501">48]经验得到的概率<一世>P.。R.突变干细胞替代其邻居在结肠癌中的各种常见突变。基于他们的实验,单击突变体APC的适应性+ /−是1.6,而双命中突变Apc的适应度- / -是3.8。但是,请注意,我们的模型不特有于APC。在结肠癌中经常突变的其他基因依赖于环境。例如,P53双击突变体的适应度在正常结肠中为0.9,而在炎性环境中,P53双击突变体的适应度为1.4。因此,在这种情况下,双击突变体是中性的假设是合理的。

结果

当大多数细胞分裂发生在隐窝顶部时,2命中突变产生的概率最小

我们考察了不同划分概率分布函数下的2命中突变体生成概率(图1)。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">3.)。它发现,“底部高”概率分布对应于与“高高”相比的2次突变突变生成的较低概率。数字<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">5.一种通过时间显示2次突变生成的概率<一世>T.。作为一个函数<一世>N。不同的线对应于不同的除法率分布函数,并且纯粹对称(<一世>σ.。=1)和纯非对称(<一世>σ.。= 0)显示了划分模式。数字<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">7.B.绘制突变体产生概率的函数<一世>σ.。,细胞对称分裂的概率。数字<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">5.B.表示作为第二突变率的函数的2次突变突变生成的概率。由Δ函数给出的分割概率分布始终产生突变生成的最高概率,然后是“底部高”概率分布,其对应于在系统中除以底部的底部电池。突变生成的最低概率对应于“高”概率分布。

图7
figure7

模拟人类结肠隐窝。一种人类结肠隐窝的分割概率分布函数。每个细胞根据其位置有不同的分裂概率<一世>P.。div(<一世>一世)。这里,行中的单元的总数为80.位置<一世>X=0表示地窖的顶部和<一世>X=79对应<一世>底的地下室。我们考虑五个不同的理论划分概率函数和一个实验测量函数。从[结肠隐窝位置BrdU标记索引]中获得的人体实验功能<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 44" title="44" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e3606">44]。B.在这张图中,我们假设位置上只有细胞<一世>X= 0死。C在这里,十<一世>%在隐窝内发生均匀的随机细胞死亡的时间。在每个更新时间步骤,概率为0.1个位置<一世>X,其中0 <<一世>X<<一世>N-1,被均匀地随机选择用于细胞死亡。当两个细胞在位置时<一世>X死亡,然后一个位于死亡细胞下方的随机细胞分裂。这意味着,死亡不可能发生在墓穴的底部,也就是地点<一世>X=<一世>N-1,因为没有比该位置低的小区分开。基于标准化划分概率函数选择分割的位置。例如,如果在该位置的细胞<一世>X=<一世>一种模具,然后根据概率函数选择划分的位置\(\ frac {p_ {div}(x)} {s} \), 在哪里<一世>一种<<一世>X<<一世>N和\ (S = \总和_{我=}^ {n} p_ {div} (x) \)。在两个情节中(B.) 和 (C),我们得到命中2次突变产生的概率\ (P_打击{2}^{创}(T) \)至少在一个位置作为对称划分的概率<一世>σ.。是多种多样的。其他参数<一世>T.。= 4000,<一世>你1= 0.001,<一世>你2= 0.01,<一世>N= 80。在这些模拟中,我们模拟整个人类结肠隐窝(即12行),因此细胞总数为1920年

当我们观察图中不同位置的突变存在概率时,也得到了类似的结果。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">6.。同样,对于delta-function的划分概率分布(其次是“底部高”分布),突变体存在的概率是最大的,对于“顶部高”函数,突变体存在的概率是最小的。有趣的是,在这种情况下找到一个双命中突变体的概率与位置无关,<一世>X。如预期的那样,单次突变体生产的概率反映了分裂的概率(附加文件<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="supplementary material anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1:图S2)。找到2次突变体的可能性显示出不同的趋势。其原因是在系统中发生的单次突变和双击突变体的中性漂移动态,并介绍在不同地点找到2次突变体的概率。我们看到大量的<一世>T.。那<一世>P.。2(<一世>X,T.)≈<一世>P.。2(<一世>X+ 1,<一世>T.。)。分析结果证实了这一点(见附加文件)<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="supplementary material anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1)。

数据<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">5.和<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">6.显示双击突变行为的两个相反的假设。数字<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">6.绘制突变体存在的概率,\(p_ {2hit} ^ {存在} \)在那里,被双重打击的突变体被认为是中性的,也就是说,它们与种群中的其他细胞具有完全相同的分裂和死亡动态。这两种假设都得出了同样的结论:为了减少双命中突变体的产生,细胞应该按照上高的模式进行分裂,即靠近隐窝顶部的细胞分裂最多。

我们注意到这里报告的结果不依赖于相对突变率大小的假设。无花果。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">5.一种和<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">7.B.我们认为,一旦第一个突变发生(即,<一世>你1<<一世>你2),如参数估计部分中所讨论的。获得了类似的结果<一世>你1=<一世>你2和<一世>你1><一世>你2。在图中。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">5.B.我们改变了第二个突变的价值<一世>你2在一定范围内,发现最高的高分裂模式总是导致较低的2命中突变产生的概率。总之,如果进化的唯一目标是最小化双命中突变产生的概率(取F \(^{另一个星球}= P_{打击}^{创}(T) \)),最好的策略对应于在隐窝的顶部发生的所有部门,无论细胞数如何<一世>N,对称部门的比例<一世>σ.。,突变率<一世>你2。使用该标准,底部高分模式优于实验观察到的分割图案(图。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">8.)。由于双击突变的概率与位置无关,因此隐窝动态不是最有效的,因为它们可能在最小化双击中性突变中。

图8
图8.

进化优化功能的最佳分裂模式\(f ^ {EVOL} = P_ {2HIT} ^ {GEN}(t)\)为鼠的肠隐窝。在对称分割的不同概率下,绘制2命中突变产生的概率,<一世>σ.。,对于不同的分裂概率分布函数。我们通过仿真连接<一世>虚线对于每个分割概率函数。参数是<一世>T.。= 2000,<一世>你1= 0.005,<一世>你2= 0.005,<一世>N= 26。该模拟中的细胞总数为312(即6两行),这大致是小鼠隐窝中的细胞数。线索。1和exp。2对应于我们从实验数据中获得的职业概率函数[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 33" title="33" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4173">33]

包括扩散天花板使实验观察到的分裂模式最佳

为什么观察到的划分模式在Crypt的下部具有最大值?当它们向上移动时,隐窝中的细胞开始区分。隐藏顶部附近的细胞是终端分化的,并且不能接受进一步的分裂。在实验上,已知分化细胞在从腔表面移除之前经历细胞凋亡[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 63" title="63" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4194">63]。为了解释这一事实,我们包含了一个“惩罚函数”,用于在靠近地窖顶部的地方繁殖(参见<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="section anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">方法)。对于所有参数选择,此功能(<一世>FFNC)惩罚“顶部-顶部”而不是“底部-顶部”的划分模式(见图。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">4.)。通过考虑添加物目标函数,包括这种效果,<一世>FE.V.O.L.+<一世>FFNC,我们发现(见图。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">9.)对于函数的大参数范围<一世>FFNC,与我们研究的其他函数选择相比,实验得到的除法概率分布函数表现得很好,甚至更好。当然,参数的实际值<一世>一种和<一世>B.在表达式中<一世>FFNC是未知的,并且可以找到改变不同分割概率分布函数的“最优性”排序的参数组合。我们这里的目标是证明,通过增加功能考虑,分裂的最佳概率分布将从隐窝的顶部转移到下部。有趣的是,我们找不到惩罚函数的参数选择,这使得Delta Division分发最佳。

图9
图9.

不同优化过程下的最优分裂模式。与图1相同。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">8.,除了进化目标函数和功能目标函数都使用外,<一世>FE.V.O.L.+<一世>FFNC。功能的不同参数<一世>FFNC是否使用,如所示

总而言之,我们注意到,如果只包括双击突变体生产的考虑,那么Crypt的最佳策略就是只有顶级细胞划分。然而,实际上,细胞的分裂和功能通常在权衡中,并添加增殖天花板将改变优化问题的结果。由于末端分化的细胞(位于隐窝顶部)不能在功能上除以,因此下一个最佳解决方案是具有中间(但不是底部)细胞来执行大多数分裂,这与观察结果一致。

对称部门延迟两次突变生成,但分裂的位置比分裂类型更重要

在之前的非空间模型中,研究表明,与非对称干细胞分裂相比,对称干细胞分裂有助于延迟双命中突变体的产生[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 19" title="19" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4352">19那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 20" title="20." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4355">20.那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 22" title="22" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4358">22]。在本模型中,可以观察到同样的趋势(如图)。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">5.)但效果的大小相对较小(参见例如图。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">6.)。

的非空间模型之间最直接的比较<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 20" title="20." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4371">20.],而目前的模型是可能的三角洲分布的部门。这个两行单元格的模型与[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 20" title="20." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4374">20.] 和<一世>S.。= 2个干细胞,不同的隔室中产生的双击突变体。圆柱形布置中的三角形分布模型对应于[中的模型的空间(最近邻居)概括<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 20" title="20." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4380">20.]。在后一篇文章中,对称和不对称干细胞分裂的差异非常显著。在纯不对称分裂假设下,在干细胞室中产生的突变体将无限期地留在细胞室中。与此相反,纯对称分裂使突变干细胞有机会被清除(通过对称分化),从而导致双命中突变产生的概率整体降低。

在这个结果的基础上,一方面,通过对称分裂的干细胞,我们有一个非常缓慢的2击中突变产生,另一方面,通过不对称分裂的干细胞,我们有一个相对快速的2击中突变产生。带有三角洲划分分布的空间圆柱形模型适合在哪里?为了回答这个问题,我们注意到如果只考虑干细胞,纯对称分裂的过程等同于一个简单的Moran过程(这里,分化是有效的死亡事件,而对称增殖是出生事件)。带有delta分布的柱面模型正是这个Moran过程的一维、最近邻空间泛化。它显示在[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 25" title="25" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4386">25那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 26" title="26" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4389">26在这种空间模型中,产生了2次突变体<一世>快点而不是在非空间莫兰的过程中。因此,本文的三角形分布圆柱模型中的2次突变突变体产生的速率将是[中描述的对称和非对称部门的两个极端结果之间的某个位置。<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 20" title="20." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4395">20.]。换句话说,对称的影响在这里考虑的三角形分布模型中有些削弱。

接下来,如果我们转向其他的除法概率分布,我们会看到对称性的影响被进一步削弱。对于任何分裂模式,在不对称分裂模式下,唯一能无限期保留突变体的细胞位置对应着最大的细胞位置<一世>X在支持的功能<一世>P.。(<一世>X)。换句话说,只有最低(最接近的隐窝底部)分割小区的小区可以产生突变体,该突变体不会朝向顶部推动,因为没有其他小区划分来自该位置的上游。任何其他位置都产生突变体,即使在纯粹的非对称部门模型中,也将最终由划分的细胞的后部移动上游移动。这意味着[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 20" title="20." href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4410">20.]只适用于细胞的一小部分分裂,且在“top-high”分裂模式下,该部分很小。

我们得出结论,即使划分的对称在最小化2次突变体生产方面发挥了一定的作用,其效果与本模型中研究的空间位置的效果相比相对较小。

附加的随机细胞死亡延迟了双击突变生成,并最大限度地减少了实验观察到的分裂模式和顶部高分模式之间的差异

还观察到细胞凋亡持续发生,但频率低,在健康的隐窝内[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 64" title="64" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4424">64]。如果隐窝中的细胞丧失是为了减轻接触抑制并导致细胞分裂,可以将这种效果纳入分裂的概率<一世>P.。div(<一世>X)。我们专门测试凋亡对隐窝较低位置的细胞对模型的主要发现的影响。我们使用图2中的人类冒号的参数进行比较这些效果。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">7.。我们检验了先前研究的增殖曲线,以及从[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 44" title="44" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4443">44)(见图。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">7.一种)。

在图中。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">7.B.和<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">C,我们得到命中2次突变产生的概率\ (P_打击{2}^{创}(T) \)至少在一个位置作为对称分割概率的函数<一世>σ.。。在图中。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">7.B.,我们以前做模拟,其中细胞死亡只发生在隐窝的顶部。在图中。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">7.C,我们展示了修改模型的模拟结果,其中10%的死亡在隐窝中间均匀地随机发生。比较图<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">7.B.和<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">C,我们注意到之间的区别\ (P_打击{2}^{创}(T) \)对于顶高分模式,并且观察到的分割模式对于随机细胞死亡变小。随机细胞死亡势力细胞分裂发生在隐窝中间,而不是隐窝的顶部。因此,随机细胞死亡提高了顶级高分模式的双击突变生成的概率。然而,就延迟双击突变生成而言,顶级高分模式仍然是最佳的。通常,突变生成的位置取决于划分概率函数(请参阅附加文件<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="supplementary material anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1:图S2)。当最常见的分割位置随机变化时,选择一个命中的突变体进行分割的概率就会降低。因此,由于分裂位置的改变,细胞的随机死亡延缓了二次攻击突变体的形成。

讨论

在这项工作中,我们调查了细胞分裂的不同情景及其对空间环境中的两次突变体生产的影响。随着Colon Crypt顶部的细胞被洗掉,为了保持稳态,隐窝中的一些细胞必须分开。这些部门可能会发生在隐窝的任何地方,然后细胞将迁移以填充空的空间。在该模型中,我们假设小区分割取决于其位置的概率。我们还考虑了两种不同的分裂模式,对称和不对称。对称模式包括将分化(子细胞放置在分割位置的上游)和增殖(子细胞被放置在与分界单元相同的水平)。在非对称分割模式中,子单元中的一个保持在相同的位置,另一个子单元被放置在上游。

我们的模型的这种简化几何结构允许研究增殖动力学和(a)分裂对称性对突变积累速率的影响。我们能够推导出几个感兴趣的量的解析解,如两次命中的突变产生率,并与数值结果进行比较。我们发现,在双命中突变产生为线性过程的情况下,分裂的概率分布作为其位置的函数对双命中突变产生的影响比分裂的对称性更大。在这种情况下,较高的两次命中突变生成概率对应着较高的在地窖底部分裂的概率。

比较与事先工作我们的Crypt模型非常理想化,以保留最相关的功能。文献中有更复杂的计算模型,包括其他效果,例如细胞粘附[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 34" title="34" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4599">34那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 35" title="35" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4602">35]。我们集中讨论突变积累的随机模型的发现,因为它们最可比我们的模型。我们的模型隐含地假设了一个分化层次,因为只有处于相似或分化程度较低阶段的细胞才能取代顶部的死亡细胞。虽然我们将我们的模型应用于小肠和大肠(结肠),但不同隐窝类型之间有一些细微的差异。不同之处在于,结肠隐窝顶部的细胞死亡并被移除,而肠隐窝顶部的细胞向上移动到绒毛上,并在绒毛顶部被移除。在这项研究中,模拟了结肠隐窝中发生的细胞死亡。小肠的隐窝包含在隐窝底部混合的茎细胞和Paneth细胞[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 65" title="65" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4605">65]。结肠隐窝不含碱细胞。通过调节Wnt信号传导的综合细胞对肠柱架构维持的贡献最近已经计算了模拟了[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 46" title="46" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4608">46]。我们在此模型中不考虑这些不同的细胞类型。我们也不考虑微环境对干细胞的影响,以及可能影响干细胞动态的Paneth细胞外部化学信号传导。相反,我们考虑一条广泛的增殖曲线,其在隐窝中捕获细胞之间的细胞之间的差异。我们不考虑第一次命中突变的健身优势,但可以通过使概率分裂功能取决于健身来融合。

我们的模拟,以及附加文件中提出的分析推理<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="supplementary material anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1建议在最小化给定数量的细胞分裂循环中的2次突变生成的概率的背景下,最佳的(但不是全部)细胞分裂在隐窝顶部发生。注意,例如,如果只有Crypt底部的小区(Delta除法模式),则为了所选择的突变速率,保证在10,000个划分后会出现突变。一旦隐窝底部的细胞被突变,它就会无限期地仍然在隐窝中。如前所述为线性过程架构所示,在加谷塔内非干细胞中产生的所有突变最终从隐窝中冲出;在干细胞中产生的突变只能留在隐窝并达到固定中[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 39" title="39" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4617">39]。因此,对于给定数量的细胞分裂循环,在隐窝顶部附近发生分割总是有利的,因此如果发生突变,则更有可能被冲出。

请注意赵和Michor [<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 23" title="23" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4624">23之前发现的大多数细胞分裂应该发生在隐窝的底部,以最大限度地延长癌变的时间。然而,两种模型公式之间的差异导致了这种差异。关键的区别是[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 23" title="23" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4627">23不考虑双击突变体产生的概率来自野生型细胞。相反,他们从APC开始+ /−在给定位置的突变并计算APC的时间- / -突变(即,如果已经发生了第一突变,则考虑条件概率)。他们发现,考虑到发生突变,更有可能被消除,曲线在隐窝底部具有更多增殖的曲线。有趣的是,[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 23" title="23" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4634">23]同意我们考虑从一次性突变体发生的第二次突变的可能性:当一个击球突变体放置在隐窝底部时总是更高的。我们的模型同意删除<一世>现有的突变体移除,最理想的是让大多数细胞分裂发生在隐窝的底部(见附加文件<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="supplementary material anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1:图S3)。

为什么“最高最高”的安排是最佳的:一个直观的解释。

我们在上面证明了“顶高”分裂概率分布最小化了双棚屋突变体的产生。为了直观地理解这一点,让我们比较一下“上高”和“下高”的划分概率分布函数,它们分别由两个峰组成:一个靠近地窖顶部(底部)的高峰和一个靠近地窖底部(顶部)的低谷(图1)。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">10)。

图10
图10.

比较"<一世>顶级高”和“<一世>B.O.T.T.O.m-high“在不对称部门的情况下的情景。这里<一世>P.。div(<一世>一世)=<一世>P.。一世一种P.1><一世>P.。2> 0。B.0 <<一世>P.。1<<一世>P.。2

对于top-high功能,大多数突变体生成在靠近顶部的位置,停留在那里较短的时间(在此期间,它们运行第二次攻击的几率相对较高,因为它们处于分部热点),然后它们很快就会被淘汰。此外,在更靠近底部的地方产生突变体的可能性更小。这些变种人将在很长一段时间后被冲出来,在此之前,他们将不得不通过靠近地窖顶部的高打击区域。

在底部高分布的情况下,突变体大多产生在底部附近。他们仍然有一段时间(再一次,运行第二个打击的可能性相对较高),然后他们旅行一段时间向地下室的顶部,在此期间他们经过一个地方有一个小(但非零)获得第二次打击的机会。

乍一看,这两个布置可能出现等同物。然而,有一个重要的区别。如果最大分割概率位于隐窝顶部附近,则在该点产生的突变体可以具有两个序列(参见图1。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">10一种:(1)它们要么呆在原地,然后有机会进行进一步的分裂(因此可能产生一个两次命中的突变体),要么(2)它们被冲到地窖的顶部,没有机会进行分裂。这是因为区域“热点”在墓穴的顶部附近,并且在其下游没有其他区域。

如果最大的除法概率位于更接近地窖底部的位置(见图。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">10B.),产生的突变体在这个地方又可以有两种命运:(1)要么留在现场,然后运行一个机会进一步分裂(因此可能产生两面夹攻突变),或(2)他们走向顶端,但刷新之前他们有第二个(小)分裂和产生两面夹攻突变的机会。第二个变化使这个配置更快地产生双命中突变体,从而使第一个配置最优。附加文件中提供了支持此论点的分析计算<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="supplementary material anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1:图S7。

增殖天花板的影响。

我们的分析表明,为了减少双命中突变产生的概率,细胞应主要在靠近隐窝顶部的地方分裂。然而,这一趋势可能带来的选择压力被一种不同性质的需求所抵消,即细胞的功能与它们的增殖潜能相权衡。基于外部Wnt和Bmp梯度的增殖上限经常被施加在隐窝的计算模型中[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 33" title="33" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4765">33那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 35" title="35" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4768">35那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 37" title="37" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4771">37那<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 46" title="46" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4774">46]。有趣的是,如果不存在增殖上限,即BMP梯度被抑制,隐窝的几何结构就会受到干扰,出现新的异位隐窝,最终导致幼年息肉的生长和肿瘤[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 66" title="66" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4777">66]。在隐窝的空间模型中也观察到暗示结果,其中允许隐藏顶部附近的无限增殖导致穴位通过指法不稳定性分裂[<一种data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Reference 67" title="67" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6" id="ref-link-section-d2537e4781">67]。由于我们的模型没有关注隐窝的结构完整性,我们建立了一个优化问题,其中包括两个选择力:一个来自最小化突变的需要,另一个来自最大化功能(增殖上限)。后一种成分的加入导致划分概率分布从地穴的最顶部向底部移动。

结论

我们的总体结论是,肠隐窝内的细胞尽可能靠近隐窝顶部增殖是有利的,但仍服从增殖上限。我们的工作强调了增殖动力学和组织空间组织在研究癌症起始动力学时的重要性。

评论家的评论

审稿人的报告1

Rutgers大学David Axelrod(由Marek Kimmel提名)

评论家的评论:作者提供了冒号隐窝的细胞动力学的随机模型,考虑到对称和不对称的干细胞部门,两个?点击突变,以及细胞分裂概率和沿着穴位轴的细胞死亡的间隔梯度。这是先前建模工作的扩展,包括与公布的实验观察结果相比的模拟结果,并达到了新的结论。通过考虑双击突变的进化和功能处罚,它有助于这个特殊问题的主题。需要解决的歧义,是否正在建模结肠隐窝(第4行,第26页)或肠柱(标题和摘要)。存在差异,存在相似之处。不同之处在于,结肠隐窝顶部的细胞死亡并被移除,而肠隐窝顶部的细胞向上移动到绒毛上,并在绒毛顶部被移除。该模型似乎是结肠隐窝,因为假设细胞死亡总是发生在隐窝顶部,x = 0。相似之处是组织三种主要细胞类型,干细胞部门和细胞的移动。关于PRYPT的WNT梯度的信息,并在第5页中引用,并且图例中引用的增殖单元的位置。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">3.正确显示为小鼠肠隐窝。从小鼠肠道隐窝中获得的信息表示,如Fig中的图例。<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="figure anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">3.,或第6页,第17行;在从人结肠隐窝获得信息的情况下,表示,例如,第6页,第25-35行。这在参数估计部分中也很好。在文本中明确讨论了一些细胞类型的肠道和结肠隐窝的差异,第13页。或许要解决其他地方的模糊性,关于肠道或结肠隐窝是否正在建模,应该提前向组织提前说明细胞类型(干细胞,增殖瞬时放大细胞和分化细胞)和细胞运动在肠道和结肠隐窝中类似,细胞死亡是在结肠隐窝中进行建模的。

作者的回应:<一世>我们已经将标题改为“结肠和肠隐窝”,以反映我们的一些模拟参数为结肠,一些为肠。我们添加了额外的文本来指出两个模型系统之间的差异,并且我们的模型适用于这两种结构。

审稿人的报告2

亚利桑那州立大学杨庄

评论家的评论:该稿件继续及时,积极地讨论细胞位置和空间梯度在肠柱的进化动态中的作用。它包含有关相关工作的很多背景和建模审查。在许多地方,作者提到了结肠隐窝或实验观察到的分裂模式和顶部高分模式的观察到的细胞分裂模式。这些重要的观察促进了本文的大部分工作和其他引用的作品。例如,它促使作者询问为什么观察到的划分模式在Crypt的下部最大?但是,作者没有详细阐述这些观察到的划分模式,也没有引用这些陈述后的任何参考。我建议作者明确地说明了这些实验观察到的细胞分裂模式并引用了几个参考文献。我还会建议作者明确地列出了他们的模型关键假设,并在可能的情况下提供一些引用来支持它们。

作者的回应:<一世>我们在Crypt几何形状,细胞死亡,细胞分裂和运动中进行了模型假设更清楚方法。<一世>我们描述了实验观察到的分割模式,以及它们是如何测量剖面参数估计。文中提供了小鼠肠隐窝实验曲线(Buske 2011)和人类结肠隐窝实验曲线(Potten, 1992)的参考文献,图中显示了增殖曲线。其他参数估计见表1。<一世>模型限制在进一步讨论讨论

评论家的报告3

安娜马兴克-Czochra,海德堡大学

评论家的评论:本文致力于肠柱细胞分化随机模型的数值和分析研究。作者提出了一种新的模型核算分化过程的空间(自下而上)组织和对称和不对称干细胞部门。目的是了解两个方面如何影响两种突变体的产生。特别注意不同增殖模式的作用(增殖率沿着地穴上的位置的依赖性)。结果表明,在杆状细胞所在的地穴底部的分裂概率较高,导致较高的双击突变体产生速率,而最佳场景(延迟突变体的建立)发生大多数细胞分裂发生在隐窝的顶部。考虑到增殖天花板(与隐藏顶部的细胞缺乏功能相关)将最佳的高分扩散区变为隐窝中间。对于增殖率的空间异质性对于突变积累而言似乎比异质性更重要(对对称性)的异质性。该研究涉及通过分析计算支持的综合数值模拟,以获得几种兴趣,例如双击突变体产生的速率。它是在目前可用数据和现有模型的上下文中讨论的。 I find this work timely and novel. It is a step towards better understanding of cancer evolution in stem cell initiated systems. I recommend its publication in Biology Direct. I do not see a need for any major revision.

作者回复:<一世>我们感谢审稿人。

缩写

Apc,腺瘤性大肠息肉病;BrdU溴脱氧尿苷;助教,交通放大

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致谢

没有任何。

资金

该研究得到了数学生物科学研究所和国家科学基金会的部分支持,并获得DMS 0931642的资助。

可用性数据和材料

见附加文件<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="supplementary material anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1。

作者的贡献

LS参与了建模,进行了仿真,并编写了稿件。NK参与建模,监督模拟,并准备稿件和附加文件<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="supplementary material anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1。AJ研究背景文献,监督模拟,并准备稿件和附加文件<一种data-track="click" data-track-label="link" data-track-action="supplementary material anchor" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6">1。所有作者均阅读并批准了手稿。

利益争夺

作者们宣称他们没有相互竞争的利益。

同意出版物

不适用。

伦理批准和同意参与

不适用。

作者信息

从属关系

作者

相应的作者

对应于<一种一世d="corresp-c1" rel="nofollow" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6/email/correspondent/c1/new">Natalia L. Komarova或者<一种一世d="corresp-c2" rel="nofollow" href="//www.bbcapus.com/articles/10.1186/s13062-016-0141-6/email/correspondent/c2/new">亚历山德拉吉尔金斯。

额外的文件

附加文件1

补充材料。(PDF 642 kb)

权利和权限

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引用这篇文章

Shahriyari,L.,Komarova,N.L.&jilkine,A。细胞位置和空间梯度在结肠和肠土地区进化动态中的作用。<一世>Biol Direct.。11日,42(2016)。https://doi.org/10.1186/s13062-016-0141-6

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关键词

  • 肠柱上面
  • 随机模型
  • 突变积累
  • 对称分裂
  • 致癌作用
  • 两变种
  • 优化
  • Brdu标签
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