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只是拉马克是CRISPR-CAS免疫:不断发展机制的连续性

抽象的

CRISPR-CAS的原核自适应免疫系统显示了定向,拉马基进化机制的特征。实际上,该系统通过将一块异物DNA插入CRISPR阵列中,将特定轨迹改变为细菌或古物组群组中,这导致对同源自私元素的获得性,易易韧性的抗性。Lamarckian方案的一个关键要素是突变过程的特异性和方向性,其中环境提示仅导致对原始挑战提供具体适应的突变。在适应性抗扰度的情况下,突变的特异性相当于自由判断。最近关于CRISPR机制的研究表明,鉴别水平可能显着不同,使得在一些CRAP-CAS变体中,DNA的掺入是随机的,而通过选择携带同源插入物的细胞发生判别。在其他系统中,通过专业机制似乎似乎达到了更高水平的特异性。这些调查结果强调了随机和定向突变之间的连续性以及管理突变过程的进化机制的关键重要性。

评审人员:这篇文章由Yitzhak Pilpel,Martijn Huynen和Bojan Zagrovic审查。

背景

在过去的两个世纪里,获得性适应性性状(IAC)的遗传一直是生物学家们争论的一个棘手而又迂回的话题。1]。Jean-Bapteste Lamarck是第一位提出一致的生物演变的学者,认为IAC是唯一的,即使他没有声称IAC的唯一进化变化的途径,也不是他自己,而是几乎是常见的了解时间[23.]。查尔斯达尔文强调随机遗传的变化[4.]但在他后来的思考中,反映在最后一个版本中物种起源,倾向于将实质性的作用归于IAC,显然是由于对随机变化作为进化相关变异的唯一来源的充分性的怀疑[5.]。成千上万的后续实验,最重要的是Luria和Delbruck的波动测试,揭示了随机突变的统治性[6.7.]。二十多年来th世纪以来,IAC已经在主流生物学中过时了,更糟糕的是,它是几个伪科学潮流的中心,其中最重要的是臭名昭著的李森科主义[8.9.]。然而,在过去的几十年中,明显直接导致了明显的方向,适应性突变以及环境因素造成的遗传表观遗传变化的越来越多的结果表明IAC的部分康复[10-12]。

在可能涉及IAC的遗传现象中,由CRISPR-Cas (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats- CRISPR-ASsociated genes)系统介导的原核适应性免疫可能是最引人注目的案例[10-12]。CRISPR-CAS免疫应答涉及将异物或质粒基因组的碎片插入,特异性进入CRISPR阵列(这些插入物是表示的间隔物,因为它们位于CRISPR阵列中的重复之间;外国DNA中的序列因此,产生垫片的产生强化蛋白,并且克切者免疫应答的第一阶段称为适应),然后利用加工的CRISPR转录物(CRRNA)作为用于灭活同源目标的导向器[13-19]。净结果是对同源(寄生)元素的获得,遗传,高度和有效的保护。CRISPR-CAS系统共携带寄生虫的免疫机制的特征,表现出极端的多样性,具有6种不同的类型和19个基于蛋白质结构域组成和基因组基因座建筑的亚型[20.21]。

现象学上,CRISPR介导的免疫具有IAC的所有成分,或拉马克进化:响应于特定的环境挑战(如病毒感染),细菌或古仑的基因组以高度具体的方式修饰,导致对该特定挑战的高度具体和有效的适应(图。1)[11]。实现了Crispr-介导的抗扰度的表观拉马基特征刺激了许多其他现象的检查,这些现象涉及从IAC的角度来看看似非随机的基因组变化。结果,几种方法,例如应激诱导的诱变和某些类型的水平基因转移被归类为“准拉马克”[1011]。

图。1
图1

针对CrispRPR的Lamarckian情景:有效的自由歧视

特定过程是否有资格作为IAC或Lamarckian进化的真正案例,铰链对所涉及的突变的特异性。传统上,Lamarcknian的进化机制的概念在突变的高特异性上追求,即,仅应该发生相对于各个致病因子的自适应的突变。在适应性免疫系统的情况下,如CRISPR-CAS,这一要求归结为自由判断的保真度。几个最近的观察结果表明CRISPR-CAS系统在这方面彼此不同,使得对外靶DNA的特异性至少部分地通过选择确定。在这里,我们讨论了这些发现对理解CRISPR-CAS机制的影响,并且更普遍为IAC问题。

CRISPR-CAS系统中的自由判断

对于CRISPR-Cas系统,自我-非自我歧视在两个层面上是相关的。首先,在干扰阶段,识别显然是必不可少的:CRISPR机制不能以重复阵列中的间隔片本身为目标。显然,这种定位通常会导致细胞死亡。大多数CRISPR-Cas系统通过要求所谓的原间隔子相邻基序(PAM)来避免这种结果,这是一个靠近原间隔子的短序列,被适应复合体识别,是获得间隔子的必要条件[22-26]。虽然PAM是短暂的,部分冗余的序列签名,但在CRISPR中严格避免,从而防止自我毁灭[27]。III型CRISPR-CAS系统出现不需要PAM,而是显然避免了由于CRRNA与靶DNA之间的非互补性,并且邻近间隔物的序列的要求,这可能是额外的防止自我的保障 -所有CRISPR-CAS系统中的破坏[28]。

第二,区分包括在适应阶段区分外来DNA和宿主DNA。以外的特定上下文CRISPR数组,PAM无法提供有效self-nonself歧视,因为在任何给定的信息内容的主题,宿主基因组,是远远大于目标的基因组自私的元素,也极有可能含有更多的PAM的副本。增加PAM和选择的大小和特异性宿主PAM对损耗的发生会产生有害的影响,因为在这种情况下,许多的基因组自私的元素,尤其是小公司,都将不包含或太少的副本PAM允许高效的适应和保护。

尽管缺乏明显的辨别机制,但克切普尔间隔物的初步分析已经确定了少数部分(几乎)与噬菌体或质粒基因组片段相同,而其其余间隔物显示与任何可用序列没有显着相似性[29-31]。后续分析鉴定了一些细菌基因组,其含有较高的噬菌体匹配间隔物[32]。来自这些观察结果的推断是免疫系统以高保真度的自我(各自的细菌或古物DNA)和Nonself(外国DNA)之间的鉴别,而“孤儿”间隔物要么代表移动元素的仍有造成的多样性,或者未能匹配由于后者逃逸突变而导致的这些元素。随后,已经发现若有一些垫片匹配宿主基因组,导致自身免疫可能由于歧视中的错误而出现的自然理念[3334]。然而,这些发现已经在微生物种群中固定的间隔物或至少遍布成千上万的细胞分裂。最近的间隔采集过程的分析产生了更复杂的图片。在一个由I-E CRISPR-CAS系统的间隔采集的测定中大肠杆菌在实验设置通过自定位间隔物防止细胞杀伤的情况下,观察到来自质粒DNA的大量超量间隔物来自来自染色体DNA的那些来自染色体DNA的那些35]。

相比之下,实验用的是II-A型CRISPR-Cas系统嗜热链球菌提供明显随机间隔收购的证据[36]。当内切核酸酶Cas9的核酸酶活性被敲出并相应地防止自身免疫的自身免疫效果时,绝大多数插入的间隔物来自宿主基因组。这种实验的含义如显而易见的那样:显然,在这种情况下,Carrpr-Cas系统非常浪费,随着自杀的大多数细胞,使自私元素的攻击发生在一起与入侵者基因组同源的垫片可以存活(图。2)。

图2
figure2

达尔文的情景对于CrispRP免疫反应:随后选择随机间隔采集

最近突破性的突破性收购研究大肠杆菌I-E CRISPR-CAS系统揭示了插入的间隔物之间​​的100-1000多个过量的宿主DNA,并报告了第一个实质线索进入歧视机制[37]。具体来说,已经证明获得间隔层需要主动复制含有原间隔层的DNA,而获得间隔层主要是在停止复制的叉上。因此,小的,快速复制的质粒基因组作为间隔的来源比宿主DNA更有效率。这些发现与古生菌的早期观察结果相一致硫化叶菌Islandicus表明从感染病毒基因组获取间隔物所需其活性复制[38]。进一步的实验表明,至少在大肠杆菌,主动间隔采集区域位于停滞的复制叉和a之间ch地点 [39,而RecB,C,D突变体的获得量减少了约10倍。因此,很可能在这个系统中,间隔层主要来源于recbcd催化的DNA降解产物,这些产物是在修复与停止复制叉相关的双链断裂过程中产生的。这些实验似乎揭示了至少一种CRISPR-Cas机制的自我非自我辨别机制,这种机制不是基于外来DNA和宿主DNA之间的任何内在差异,而是基于更大的复制叉密度,相应地,前者的双链断裂[40]。

Another remarkable mechanism of self-nonself discrimination by the type I-E CRISPR-Cas system involves the phenomenon dubbed priming whereby the acquisition of spacers from DNA containing at least one (partial) match to pre-existing spacers in the given host is strongly stimulated compared to the acquisition from DNA devoid of such sequences [41-44.]。与仅依赖于Cas1和Cas2蛋白的未启动获得不同,启动需要整个Cas蛋白的参与。因此,在识别出同源的原间隔子后,Cas机制(级联复合物)有效地生成新的间隔子,显然没有从目标DNA分离,也没有对PAM的严格要求。不管该机制的细节还有待阐明,其最终结果是对自我非自我歧视的强烈增强。

除了复制依赖性辨别和引发之外,至少一些CRISPR-CAS系统通常被压抑,仅在感染后诱导,从而进一步削减了自身免疫的有害效果[45.]。

获得的特征的继承,偏置突变,选择和再溶性机制

以上概述的最新发现表明,不同类型的CRISRP-Cas系统在其自我非自我歧视机制的效率(甚至可能存在)方面存在本质上的差异。考虑到极端的多样性CAS不同类型和亚型的CRISPR-Cas基因组成[20.,这些结果表明,对特定的CRISPR-Cas变体的观察可能不容易转移到其他变体。因此,需要对不同的古菌和细菌模型进行更多的实验,以充分了解免疫特异性和机制。然而,即使已经得到的结果有潜在的重要意义,以了解在基因组进化中的IAC地位。

II型-A CRISPR-CA中的明显缺乏自由鉴别将该系统推动到“准拉马克”现象的领域[1011]或者完全在拉马克域名以外。实际上,该系统似乎依赖于“半随机”插入诱变,其中插入位点被严格确定(限制在CISPR阵列),但插入的序列(间隔物)是随机的。此外,由于自身免疫,这些突变是有害的,但是通过偶尔有益突变(病毒DNA的插入)提供对病毒感染的抗性的选择力足以在进化期间维持CRISPR-CAS系统(图。2)。从这种情况下缺少拉马克工艺(IAC)的关键成分,即通过环境挑战直接诱导特定的,适应性突变。虽然这种CRISPR-CAS系统将基因组变化(突变)引导到CRISPR阵列,但这些突变是非适应性的。因此,该过程似乎更好地符合经典的达尔文方案,从而突变过程在很大程度上是随机的(并且因此浪费),而通过选择实现特异性和适应。In a stark contrast, the type I-E CRISPR-Cas system seems to operate via a bona fide Lamarckian mechanism where the mutational process is dominated by directional, adaptive mutations which is achieved via the coupling of spacer acquisition with replication accompanied by the DSB formation and the priming mechanism.

这些实验的关键消息可能是不同CRISPR-CAS系统的机制的主要差异存在,使得有些似乎是“达尔文”,而其他人则出现“Lamarckian”。随后与其他CRISPR-CAS品种的实验将确定Lamarck和Darwinian的模式是如何典型的,以及后者可能是由某种特定的实验条件引起的,以某种方式防止歧视。然而,无论这些实验的结果如何,证明自由歧视不是CRISPR-CAS似乎本身就是重要的。CRISPR-CAS响应中的选择的参与不仅限于适应阶段的自由判断。已经证明II型-A CRISPR-CAS系统美国酸奶最初包含许多不同的间隔物,其随后只选择少数几代并通过细胞代遗传[46.]。选择标准以及这是否是不同CRISPR-CAS系统的共同特征仍不清楚。然而,这种观察结果表明,至少一些形式的CRISPR-CAS响应严重取决于选择。

尽管包括许多剩余的不确定因素,以上,上述结果通过显示达尔文和拉马克方式之间存在的细线并表明该线可以在多次交叉时阐明进化过程的不同模式。Lamarckian模式的关键特征是通过高度特异性,精细化并受调节的演进机制实现的突变的非随机性。这种机制在所有明显的拉马基和准拉马基进化过程中的功能包括CRISPR-CAS,基于PIWI-RNA的防止动物的转座,应激诱导的诱变和其他方法[1011]。此外,确保遗传变化特异性的复杂机制不仅存在于遗传学中,而且存在在表观遗传学IAC中存在。这些机制在他们的特异性水平上广泛不同,从随机性到极高的选择性。因此,从纯粹的达尔文和克赖特(即,基于遗传漂移)到Bona Fide Lamarckian的整个范围的进化模式的连续体。在高水平的抽象中,部分特异性进化的多种机制适合由Shapiro最近开发的读写基因组的概念[47.-49.]。

基于对随机突变的消极和正面选择的达尔文进化以及遗传漂移(Wrightian Evolution)是复制器系统的内在特征,因此在运行以来,自第一个复制器的起源(有效地,生命的起源)[10]。通过提高经修复机制的演变,通过提高复制保真度来实现越来越复杂的生命形式的演变[50.51.]。导致(准)Lamarckian进化的再溶性机制似乎与修复演进的副产物共同演化(图。3.)。这两类机制在功能和进化上紧密交织。CRISPR-Cas对修复过程的反应明显依赖于自我-非自我歧视,上文已经讨论过[37]。实际上,对CAS蛋白序列和预测功能的早期分析导致了这些蛋白质共同构成了一种新型修复系统的假设,而且没有充分理由,因为修复和克里克/克里斯疫苗的蛋白质的曲目(主要是各种核酸酶和螺旋酶)显然重叠[52.]。此外,它已经证明了敲除大肠杆菌cas1基因导致各种修复形式的表型缺陷[53.]。其他导致拉马克现象(准)的进化机制,如应力诱导突变和HGT,也存在与修复的紧密联系。

图3.
图3

修复和再溶性机制的演变

某种形式的HGT和CRISPR-CAS响应的描述是(准)Lamarcknian现象的批评,因为这种现象仅当考虑有机体的选择水平时显而易见54.[第二,因为历史上看,拉马克进化意味着进化中的目的方面[55.]。这两个批评都触及了进化过程的重要方面,并且在我们看来,通过本分析回答。实际上,(准)Lamarckian现象基于进化的机制,其只能在诸如第一细胞的相对复杂的寿命形式中出现。这种机制与遥然无关,但在压力下进化,以确保通过偏压突变过程和限制基因组特异性部分的突变来确保有效的进化。

结论

最近的一些研究结果表明,CRISPR-Cas系统的适应性免疫在适应阶段的自我非自我辨别水平方面存在差异。其中一些系统似乎随机获得间隔区,导致大量细胞死亡,随后选择存活的细胞,这些细胞由于与寄生虫DNA的间隔区结合而抵抗感染。其他CRISPR-Cas变体在适应过程中具有有效的自我-非自我辨别机制,例如合并的间隔区几乎完全来自外源DNA。这些系统似乎符合拉马克进化论的机器。随后的实验将确定这些场景在细菌和古细菌中不同的CRISPR-cas系统中有多常见。然而,即使在这个阶段,也越来越清楚,达尔文和拉马克的进化模式形成了一个进化机制的连续体,由进化机制定义,使突变过程具有不同程度的特异性。在进化过程中,达尔文选择和遗传漂变首先作为复制子的内在特性出现,而(准)拉马克机制与DNA修复机制共同进化。

审稿人的评论

审稿人1:Yitzhak Pilpel,魏茨曼科学研究所

读这件作品由Koonin和Wolf非常智力刺激。我很享受,从中学到了很多东西。我会像它一样发布它,并看看它如何进一步影响社区。它确实刺激了我进一步深入解决问题。近年来,近年来,基于CRISPR的免疫力表示细菌中的LAMARCKIAN演化的形式,以及额外的拉马克或准拉马基进化方式如HGT,朊病毒等等。然而,这种机制是真正的拉马克,还是实际上实际上是达尔文,现在通过一个有趣的筛子解决。主要集中在Crispr上,在此区别在这里掺入随机DNA段的CRISPR系统之间,因此不区分自我和不区分其他品种的CRISPR,因此降低自动免疫力的风险。这里提出的是,只有歧视性的CRISPR系统,后来的类型构成真正的Lamarckian,其他人依赖达达尔文选择来消除自动免疫原性事件。这一论点很好,两个进化机制之间的区别是照明的。 The authors nicely build their case based on analyses on recent progress and breakthroughs in understanding how biased or random acquisition of spacers is obtained, thus providing a solid molecular mechanistic basis for their principled distinctions between the two modes of inheritance and evolution.

在文章的最后,作者扩大了讨论拉马克进化的非crispr方法或准拉马克进化的范围。他们还认为,在其他情况下,他们对明显的拉马克进化论——但实际上是达尔文进化论——的区别也适用。我想进一步扩大这个论点。事实上,我在这里想说的是,它可能适用于进化机制的整个范围,它跨越了达尔文进化论和拉马克进化论之间几乎连续的范围(正如作者在他们之前的文章中所调查的)。11]),以及我们的间接地,最近[56.]。沿着适应谱考察每种进化机制可以揭示获得性适应性状的随机或偏倚遗传模式。从胁迫诱导的突变开始(可能是对纯粹达尔文进化最基本的偏离),这种现象和过程可能或可能不偏向于某些基因(例如,转录偶联突变可能有利于基因的突变,这取决于它们当前的转录水平)。根据目前的论文,只有后一种胁迫诱导的诱变才有资格成为真正的拉马克理论。进一步深入表观遗传学(准拉马克进化模式的一个重要来源),在蛋白质水平,例如,Lindquist等人提出朊病毒来传达拉马克进化[57.),例如核糖体释放因子Sup35,当它以朊病毒的形式出现时,核糖体可以阅读STOP密码子,暴露和翻译基因' 3'UTR中的潜在遗传变异。考虑这样一个场景:当阅读一个STOP密码子是完全随机的,或者当它偏向于某些基因时,就像一些核糖体分析研究所建议的那样。在表观遗传学中,考虑无dna模板的RNA复制,这是拉马克遗传的另一种潜在模式[58.],也许在那里,依赖于RNA的RNA聚合酶可以在不同程度上选择它选择复制的RNA。外源DNA在高度,而大多数情况下吸收可能是随机的,因此应该考虑少拉马克的比先前赞赏),偏见依然当然可能,在情况下,插入DNA通过同源重组,或在某些情况下,由于明显的感应的DNA发生在吸收本身(59.]。逆转录也可能用作拉马克代理[56.]。In this process, some of the genome’s genes may take a ride on an RT activity in the cell, and perhaps in some similarity to the I-E CRISPR-cas system discussed here, highly expressed genes are obviously more highly represented among the reverse transcribed genes in the genome [60.[最重要的是,存在某些RNA优先反转的可能性超出了其表达水平,超出了预期的水平[61.]。因此,如在这里的koonin和狼所识别的那样,他们在这里建议在真正的Lamarckian过程之间建议,它选择性地宣传了所获得的特质,以及实际的达尔文进程,这需要进一步选择来确定特征的命运,但实际上是宽泛的,因此有用。

作者的回应:我们赞赏Pilpel博士的乐于助人和富有熟悉的评论,肯定会同意遗传和表观遗传学的各种进化现象,它们在“完全拉马基”和“完全达尔文”之间连续范围内的不同部位非常广泛。这些现象的各个方面,特别是来自外观遗传学对遗传学的可能途径,我们以前曾经讨论过[1062.]。

审稿人2:拉德堡大学Martijn Huynen

我认为这篇文章对CRISPR系统的拉马克主义方面进行了简要的讨论。通过讨论系统I和系统II之间的差异,作者聚焦于区分纯粹达尔文过程和纯粹拉马克过程的微妙之处,以及它们之间的连续机制。

数字2实际上没有显示选择(这是达尔文进程的一个重要方面),对我来说,这是什么消息是什么意思3.传达。文本更清晰。“达尔文的进化模式和拉马克的进化模式并没有本质上的区别”(抽象的)仍然是一种延伸,即使我们可以在它们之间画出一个连续体。

作者的回应:无花果。2修改为明确指出选择步骤。图的目的。3.是强调,拉马克机制出现在生命的演变中的相对高级阶段,而不是达尔文和克赖特的演化模式,这些进化模式是固有的复制过程。我们同意引用的句子(实际上,不在抽象中,但在结论中)可能是误导性的,并且是不必要的。我们在修改中删除并坚持了关于进化机制连续的声明。

审稿人3:维也纳大学Bojan Zagrovic

利用CRISPR-Cas系统,库宁和沃尔夫提出了一系列论证来支持这一论点,即严格的达尔文式和严格的拉马克式进化模式实际上只是自然界中存在的进化模式连续体的极端。因此,关键问题不是哪一种模式是正确的,而是,对于一个给定的系统,是什么机制来定义定义它的突变过程的特异性水平。例如,CRISPR-Cas系统提供了两个极端的例子。我发现手稿中提出的论点清晰且令人信服,主要结论得到了证据的充分支持,在某种程度上,几乎是意料之中的。也就是说,在结构生物学共同体中,存在一种表面上(但可能在某些方面也具有启发性)的类似于当前关于受体-配体结合的思考(例如,参见,[63.])。长期诱导的诱导机制,其中配体导致受体的构象变化导致最佳结合,这一点是由构象选择机制挑战,其中配体仅选择来自集合体的受体的结合最佳组合物互连,预先存在的塑壳。然而,它最近明确说,许多系统实际上坐在两者之间,而且这种自然采用了这两个极端定义的完整的机制。然而,它正在注意到,在这种情况下,Lamarckian型视图(诱导拟合)越多代表了经典和更广泛接受的姿态,而达尔文型构象选择需要更长时间识别。最后,即使是作为配体受体结合的现象的事实,也认为一种类似的认识论复杂性的机制,因为关于更复杂的进化模式的那些表明猜测,与Koonin和狼的提议相反,Lamarckian的元素相反即使在非常简单的原始系统中,也可能会发现进化,只有基本的原始的,原始的“修复”机制。

作者的回应:我们非常欣赏Zagrovic博士的这些有趣的评论。Lamarckian和Darwinian过程之间的进化和受体 - 配体绑定模式之间的平行似乎是启示,但实际上是平行的或显着的,因为这种结合不是真正的进化过程。

1.定义原始扫描器(L.93)可能是好的 - 从上下文清楚,但对于不熟悉CRISPR-CAS系统的读者来说,它可能有助于提供明确的定义。2.我非常喜欢概念的图形插图,但确实认为一些图像的简化可能使它们更加清晰地阅读和解释。例如,不是显示5个彩色条以描绘基因组,而不是4甚至3可能就足够了。此外,颜色的选择可能是这样的,因此在剩下的剩余状态的更强烈的对比度方面可以在视觉上进行间隔物(红色)。

作者的回应:修订中给出了原创空间的明确定义。在图中12,5个垂直条描绘了CRISPR阵列中的间隔物的多样性。鉴于这种多样性很高,并且在许多情况下的垫片的数量很大,我们认为不达到杆的数量将澄清这些数字。

缩写

CAS:

CRISPR相关(基因)

CRISPR:

聚集经常讨论的回文重复

IAC:

遗产(Adaptive)字符

帕姆:

Protospacer相邻的图案

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致谢

作者的研究得到了美国卫生与公众服务部(美国国家医学图书馆)内部基金的支持。

作者信息

隶属关系

作者

通讯作者

对应于尤金诉Koonin

额外的信息

利益争夺

作者们宣称他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

evk和yiw写了稿件。两个作者都阅读并批准了稿件。

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koonin,e.v.,狼,y.i。只是拉马克是Crispr-CAS免疫:不断发展机制的连续性。Biol Direct.11日,9(2016)。https://doi.org/10.1186/s13062-016-0111-z

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关键字

  • CRISPR-CAS
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  • 达尔文的进化论
  • DNA修复
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